血栓栓塞事件尤其卒中是房颤患者最为重要的并发症，而有脑血管事件病史的房颤患者发生血栓栓塞事件以及抗凝治疗出血事件的风险更高，这一点从房颤患者卒中风险评分（无论CHADS2或CHA2DS2-VASc评分）和出血风险评分（HAS-BLED评分）中可见一斑。研究显示，10.9%的新诊断房颤患者存在卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）病史，而既往发生卒中的房颤患者缺血性卒中复发风险升高2.13倍，卒中/TIA/体循环栓塞（SEE）风险升高1.81倍，颅内出血和大出血风险分别升高21%和14%[1-2]。因此做好有脑血管事件病史房颤患者的二级预防至关重要，而抗凝治疗是预防血栓栓塞事件复发的关键措施。
对有缺血性卒中/TIA病史的房颤患者，NOACs优于VKA或阿司匹林早在年，欧洲多中心随机对照试验EAFT研究就证实，对近期有TIA或缺血性小卒中的非风湿性房颤患者，口服抗凝药物（OAC）与安慰剂相比，可使卒中复发风险降低66%（P＜0.），而阿司匹林与安慰剂相比在预防卒中复发上无显著差异[3]。因此国内外权威指南一致推荐，缺血性卒中/TIA合并非瓣膜病房颤患者应接受口服抗凝治疗；无论卒中风险如何，不推荐单独抗血小板药物治疗用于房颤患者的卒中预防。NOACs的上市将口服抗凝治疗带入新时代。荟萃分析显示，NOACs作为一个整体在预防房颤患者卒中方面至少与华法林相当，在安全性方面相当或更优，可使颅内出血风险降低35%~70%[4]。且NOAC不需要定期监测凝血功能，与食物没有相互作用（利伐沙班除外），临床应用更为便利。那么，NOACs在有脑血管事件病史的房颤患者卒中二级预防中表现如何？ENGAGEAF-TIMI48研究预先定义的脑血管事件病史亚组分析显示，该研究群体中28.3%患者既往发生缺血性卒中/TIA；与既往无缺血性卒中/TIA的患者相比，既往有缺血性卒中/TIA的患者发生卒中/SEE（aHR=1.97）、大出血（aHR=1.25）和颅内出血（aHR=1.62）的风险均较高；无论在有或无既往缺血性卒中/TIA病史的房颤患者中，艾多沙班预防卒中/体循环栓塞（SEE）的效果均与华法林相当，且均显著降低颅内出血风险（分别降低43%和59%，图1-2）；在有既往缺血性卒中/TIA的患者中，艾多沙班较华法林显著降低主要不良心脏事件（MACE，16%，P=0.04）以及心血管死亡风险（21%，P=0.03）[5]。针对有卒中/TIA病史的房颤患者的荟萃分析显示，NOACs整体与华法林相比使卒中/SEE复发风险降低15%，大出血风险降低11%，颅内出血风险降低49%[6]。图1.无论有无既往缺血性卒中/TIA病史，艾多沙班预防卒中/SEE的效果与华法林相当图2.无论有无既往缺血性卒中/TIA病史，艾多沙班与华法林相比显著降低颅内出血风险早在年，ESC/EACTS房颤管理指南就推荐，对于有既往卒中的房颤患者，NOACs优于VKA或阿司匹林（I，B）；TIA或卒中后，不推荐口服抗凝药物和抗血小板药物联合治疗（III，B）[7]。对卒中或TIA后房颤患者抗凝治疗的启动或继续时机，必须考虑多种因素，权衡预防早期血栓事件的获益与并发症的风险，指南推荐"1-3-6-12原则"（图3）[7]。
图3.卒中或TIA后房颤患者抗凝的启动或继续
对有颅内出血病史的房颤患者抗凝治疗策略探讨JojiBKuramatsu等研究发现，在有口服抗凝药物相关颅内出血的患者中，重启口服抗凝药物治疗预防缺血性卒中的获益高于出血风险[8]。年ESC/EACTS房颤管理指南推荐，颅内出血后，如果出血原因或相关危险因素得到治疗或控制，房颤患者可在4-8周后重新开始口服抗凝治疗（IIb，B，图4）。左心耳封堵在有颅内出血病史的房颤患者中的应用研究正在进行中，其获益和风险待进一步证实。图4.颅内出血的房颤患者抗凝治疗的启动或恢复艾多沙班用于有房颤的颅内出血幸存者的随机对照试验（ENRICH-AF）目前正在进行中，在有既往颅内出血的高危房颤患者中评估在卒中预防上艾多沙班60/30mgQD是否比标准治疗（阿司匹林≤mg/d或无抗栓治疗）更有效；主要有效性终点为平均随访2年期间的所有卒中（缺血性、出血性和未确定卒中组成的复合终点)；安全性方面，评估艾多沙班60/30mgQD与标准治疗相比是否与大出血风险较高相关。该研究计划随访24个月。基于来自房颤随机对照试验和注册数据中有关颅内出血发生率的现有数据，研究者预估“艾多沙班60/30mgQD”与“标准治疗”有较为相似的安全性，同时提供远优于标准治疗的缺血性卒中保护，从而实现卓越的整体卒中预防。
总之，对有缺血性卒中/TIA病史的房颤患者，NOACs是优于VKA和阿司匹林的抗凝治疗选择，应依据"1-3-6-12原则"及时启动或继续给予抗凝治疗。对有颅内出血病史的房颤患者，应积极处理出血原因或相关危险因素，综合考量后决定是否以及何时重启抗凝治疗。期待正在进行的研究能够为NOACs包括艾多沙班在有脑血管事件病史的房颤患者中的应用提供重要证据，指导临床医师更有效更安全地开展房颤抗凝工作。
审批编号：.12-LIX-软文（XS）-.12-
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参考文献：
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